Considerato il comune principale dell’alta valle, Città di Castello è stata fondata dagli Umbri sulla riva sinistra del Tevere con il nome di Tiferno. Successivamente il nome del borgo fu cambiato, ma i suoi abitanti si chiamano ancora oggi tifernati.
Nonostante il nome che gli fu conferito dai romani nel X secolo, Civitas Castelli, non ha nessun castello ma solo una doppia cinta muraria, visibile ancora oggi in alcuni punti, ed uno skyline che la rende unica per le sue torri di forme e dimensioni diverse.